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ARTÍCULO DE REVISIÓN / REVIEW ARTICLE
Rev Neuropsiquiatr. 2022; 85(1): 38-54
Esta obra está bajo
una Licencia Creative Commons
Atribución 4.0 Internacional.
1 Centro de Investigación Básica en Neurogenética, Instituto Nacional de Ciencias Neurológicas. Lima, Perú.
2 Centro Básico de Investigación en Enfermedades Neurodegenerativas, Instituto Nacional de Ciencias
Neurológicas. Lima, Perú.
3 Facultad de Medicina, Universidad Nacional Mayor de San Marcos. Lima, Perú.
4 Centro de Salud Global, Universidad Peruana Cayetano Heredia. Lima, Perú.
a Médico residente de neurología ; b Médico Neurólogo ; c Médico Genetista
Distonías primarias respondedoras a levodopa
(DRD): búsqueda sistemática en Latinoamérica.
Dopa-responsive dystonia (DRD): systematic search in Latin America
Laura Zelada-Ríos 1,a, Elison Sarapura-Castro 1,b, Karol Solórzano-Palacios 1,a, Jorge La Serna-Infantes 1,c,
Wilfor Aguirre-Quispe 1,a, Carlos Cosentino-Esquerre 2,3,b, Luis Urbina-Ramírez 1,b, Luis Torres-Ramírez 2,b,
Pilar Mazzetti 1,3,b, Mario Cornejo-Olivas 1,4,b
RESUMEN
Las distonías que responden a levodopa (DRD, siglas en inglés) abarcan un grupo de distonías primarias, causadas
por deciencias enzimáticas en la vía metabólica de las aminas y, por denición, comparten como característica
principal su respuesta favorable y sostenida a levodopa. Existen hasta seis genes asociados a DRD, siendo el gen
GCH1 el más frecuentemente involucrado. La presentación típica de esta entidad se caracteriza por su aparición
en la niñez, distonía de inicio en miembros inferiores con uctuación diurna, leve parkinsonismo y respuesta clara
a dosis bajas de levodopa. Se incluye una búsqueda sistemática de la literatura con casos de DRD publicados en
Latinoamérica.
PALABRAS CLAVE: Distonías respondedoras a levodopa, Enfermedad de Segawa, deciencia de GTP-
ciclohidrolasa 1, deciencia de tirosina hidroxilasa, tetrahidrobiopterina.
SUMMARY
Dopa-responsive dystonia (DRD) encompasses a heterogenous group of primary dystonias, caused by enzymatic
deciencies across the amines pathway and, by denition, show as their main characteristic a favorable and sustained
response to levodopa. There are up to 6 genes associated with DRD, including pathogenic variants of the GCH1
gene as the most frequently involved. The typical presentation of DRD is characterized by start in childhood,
lower limb-onset dystonia with daytime uctuation, mild parkinsonism, and a sustained response to low doses of
levodopa. A systematic literature search on DRD reported cases in Latin America is presented.
KEYWORDS: Dopa-responsive dystonia, Segawa disease, GTP-cyclohydrolase 1 deciency, tyrosine hydroxylase
deciency, tetrahydrobiopterin.
Rev Neuropsiquiatr. 2022; 85(1): 38-54
DOI: https://doi.org/10.20453/rnp.v85i1.4154
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Distonías primarias respondedoras a levodopa (DRD): búsqueda sistemática en Latinoamérica.
Rev Neuropsiquiatr. 2022; 85(1): 38-54
INTRODUCCIÓN
Las distonías respondedoras a levodopa (DRD
por sus siglas en inglés Dopa-Responsive dystonia)
comprenden un grupo clínica y genéticamente
heterogéneo de distonías hereditarias con respuesta
favorable y sostenida a dosis bajas de levodopa(1).
Los primeros casos fueron descritos en 1976(2) bajo
el término de distonía hereditaria progresiva con
uctuaciones diurnas. El término Dopa-responsive
dystonia (DRD) fue acuñado por Nygaard en 1988,
en alusión a la respuesta positiva marcada de estos
casos a dosis bajas de levodopa (3). De acuerdo a
la nueva nomenclatura de enfermedades genéticas
asociadas a trastornos del movimiento de la Sociedad
Internacional de Parkinson y otros trastornos del
Movimiento (MDS), se ha propuesto la denominación
de las distonías primarias conformada con el
movimiento involuntario predominante seguido del
gen responsable, así la DRD más frecuente asociada al
gen GCH1 es la DYT/PARK-GCH1 (4).
El objetivo de este trabajo fue identicar todos
los informes de casos de DRD publicados en
Latinoamérica, así como realizar una revisión de la
literatura disponible a la fecha.
Epidemiología
Las DRD han sido descritas a nivel mundial
con frecuencias diversas por grupo étnico y región
geográca. Con excepción de un estudio en
población serbia donde describen una frecuencia
de DRD relacionada a GCH1 de 29.6 casos por 100
000 habitantes(5), no se han descrito estudios de
prevalencia especícos para este trastorno. Existen
estudios poblacionales de DYT/PARK-GCH1 en
Inglaterra y Japón que estiman una frecuencia entre
0.5-1 por 1 000 000 de habitantes (6).
Métodos
El objetivo del estudio fue identicar
todos los reportes de casos, series de casos o
estudios observacionales publicados de DRD en
Latinoamérica. Esta revisión con búsqueda sistemática
de casos se llevó a cabo de acuerdo con las pautas de
Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and
Meta-Analyses (PRISMA)(7)
Búsqueda sistemática y selección de estudios:
Realizamos una búsqueda sistemática exhaustiva
en PubMed/Medline, SCOPUS y LILACS desde el 01
de enero de 1976 hasta el 31 de diciembre de 2021.
La estrategia de búsqueda consistió en palabras clave
relacionadas con “Distonía respondedora a dopamina”
y “síndrome de Segawa”. Los criterios de inclusión
fueron: 1) estudios observacionales, reportes de
casos o series de casos de DRD en Latinoamérica,
sin restricción de edad; 2) reportes que proporcionen
datos sociodemográcos y clínicos individuales o
agregados; y 3) disponibilidad del texto completo en
cualquier idioma. Se excluyeron los artículos con 1)
diferente tipo de manuscrito (revisiones temáticas,
artículos de opinión, editoriales); 2) casos de distonía
que no detallen o evidencien respuesta a dopamina.
Evaluación de calidad
Utilizamos la herramienta propuesta por Murad
et al, 2018(8). Esta herramienta evalúa la calidad
metodológica de informes/series de casos evaluando
8 preguntas sobre cuatro dominios. Dado que nuestra
revisión sistemática no se centra en los casos de
eventos adversos, seleccionamos solo 6 preguntas
para nuestra evaluación: 1) Selección (a. ¿El(los)
paciente(s) representa(n) toda la experiencia del
investigador (centro) o el método de selección
no está claro en la medida en que es posible que
no se hayan informado otros pacientes con una
presentación similar?); 2) Vericación (b. ¿Se
vericó adecuadamente la exposición? c. ¿Se vericó
adecuadamente el resultado?); 3) Causalidad (d. ¿se
descartaron otras causas alternativas que pudieran
explicar la observación? e. ¿el seguimiento fue lo
sucientemente prolongado para que se produjeran
los resultados?); y 4) Reporte (f. ¿Se describen los
casos con sucientes detalles para permitir que otros
investigadores repliquen la investigación o para que
los profesionales hagan inferencias relacionadas con
su propia práctica?). Como sugieren los autores, se
sumó las puntuaciones de las seis respuestas binarias
en una puntuación global (seis puntos como máximo).
Extracción de datos y síntesis narrativa
Utilizamos el software Rayyan para eliminar los
duplicados y someter al screening. Posteriormente,
dos autores (WAQ & LZR) seleccionaron los informes
de forma independiente y extrajeron los datos en
Microsoft Excel 2019. Los datos extraídos incluyeron:
país, nombre del primer autor, año de publicación,
edad, sexo, cuadro clínico y diagnóstico genético.
Describimos las variables categóricas mediante
frecuencias y porcentajes, y las numéricas mediante
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medianas y rangos intercuartílicos. La síntesis de los
casos se realizó mediante un enfoque narrativo por
uno de los autores (WAQ). La síntesis narrativa es un
enfoque para organizar sistemáticamente los hallazgos
de múltiples estudios, que depende principalmente
del uso de palabras y texto para explicar y resumir la
evidencia. Se presenta la síntesis de los casos mediante
un cuadro resumen.
DRD: distonía respondedora a dopamina.
Figura 1. Diagrama de ujo de la selección de estudios.
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Distonías primarias respondedoras a levodopa (DRD): búsqueda sistemática en Latinoamérica.
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Análisis estadístico
Reportamos los hallazgos con estadística
descriptiva, usando medias y desviación estándar para
resumir variables cuantitativas y porcentajes para
variables categóricas. Se describió la edad de inicio, el
sexo, el síntoma inicial, la presencia de uctuaciones
diurnas, la presentación asimétrica, el predominio de
la distonía, la presencia de temblor postural, la distonía
de acción y el estudio genético.
RESULTADOS
Se encontraron 636 estudios en PubMed/
Medline, 7213 artículos en Scopus y 45 artículos en
LILACs/Scielo. Posteriormente se ltró los estudios
correspondientes a Latinoamérica, quedando un total
de 264. Del total de estudios, se descartaron todos los
que no correspondan a casos de DRD y los duplicados,
quedando seleccionados nalmente 15 reportes de
caso y series de caso(9–23) (Figura 1).
Al extraer los datos de los estudios se encontró
un total de 35 casos con diagnóstico clínico de DRD
(Figura 2), de los cuales únicamente 26 presentaron
descripción del caso (grupo utilizado para realizar la
descripción clínica, tabla 1). El diagnóstico genético
se realizó en 20 de 35 casos (57 %), de estos 18 (51%)
corresponden a variantes que afectan al gen GCH1, 1
(2.8%) al gen POLG y 1 (2.8%) al gen TH.
Se encontró que la edad media de inicio de la
enfermedad es 7.2 ± 3.8 años, con un predominio en
el sexo femenino. Las características se resumen en la
tabla 1 y tabla 2.
DISCUSIÓN
En esta búsqueda sistemática, observamos que la
edad de inicio en la niñez y el predominio del sexo
femenino coincide con lo descrito en la literatura
(5), sin embargo, se observó que en muchos
casos el diagnóstico se realizó en la edad adulta,
Figura 2. Casos reportados de DRD en Latinoamérica. Solamente se identicaron reportes de casos publicados
de DRD en tres países.
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Zelada-Ríos L, et al.
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Tabla 1. Características de casos de DRD en Latinoamérica.
Características Media ± DS o n (%)
Edad de inicio (años) 7,2 ± 3,8
% mujeres 26 (74,3%)
Síntoma inicial
• Distonía postural de una pierna
• Distonía postural de un brazo
• Temblor de manos
12
8
6
Fluctuaciones diurnas 12
Asimetría 8
Distonía postural de predominancia en miembros inferiores 12
Temblor de manos postural 8
Distonía de acción 7
Tortícolis 3
Estudio genético 20 (57%)
Tabla 2. Casos publicados de distonía respondedora a dopamina incluidos en revisión sistemática con resumen de
resultados.
País
(Autores,
año)
Edad de
inicio/
Sexo
Cuadro clínico Estudio
genético
Brasil
(Andrade et
al, 2011)
10/F
Postura anormal evidenciada al caminar asociado a fatiga durante el
movimiento, que disminuye con el descanso y al dormir. Hipotroa,
hipotonía, fatiga durante la realización de movimientos, disminución de
la fuerza muscular en hemicuerpo derecho, hipercifosis dorsal, escoliosis,
pie derecho equino-varo.
No
Brasil
(Araujo et al,
1993)
18 /F
Dicultad para caminar lenta y progresiva. Desequilibrio a la marcha.
Disbasia progresiva, alcanzando ambos miembros inferiores de forma
asimétrica. Marcha digitígrada. Temblores en manos, rigidez muscular
generalizada, disfagia a líquidos, hipofonía. Síntomas desaparecen
durante el sueño. Cuadro empeora notablemente a medida que transcurre
el día. Al examen: Pies cavos. Disbasia. A la deambulación se observa
exión dorsal del hallux. Hipertonía generalizada, signo de rueda dentada
en cuatro extremidades. Temblor postural asimétrico de miembros
superiores.
No
Argentina
(Cersósimo et
al, 2005)
5/F
Distonía focalizada en pie izquierdo que empeora al nal del día, provoca
caídas múltiples e imposibilidad de caminar. El examen neurológico
mostró: distonía de pie y mano izquierdos, marcha con exión del tronco
y rodillas, hiperreexia, y respuesta plantar extensora.
No
5/M
Evolucionó progresivamente a distonía marcada de los cuatro miembros
y cuello, parkinsonismo, actualmente sin empeoramiento durante el día,
ocasionando discapacidad severa.
No
Niñez / F Trastorno de la marcha. Distonía focal en miembro inferior izquierdo y
afectación de músculos del cuello. No
Brasil
(Couto et al,
2019)
3 / F
Dicultad progresiva para caminar, camina de puntillas y presenta
caídas. Empeora a lo largo del día. Desarrolla distonía generalizada
discapacitante. Distonía generalizada severa, habla disártrica, reejos
enérgicos y respuestas plantares extensores. Deformidades en pie y tobillo
GCH1
normal
TH: 817
C> T
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Distonías primarias respondedoras a levodopa (DRD): búsqueda sistemática en Latinoamérica.
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País
(Autores,
año)
Edad de
inicio/
Sexo
Cuadro clínico Estudio
genético
Brasil
(Gherpelli et
al, 2017)
2 / F
Patrón de marcha de puntillas con caídas frecuentes y uctuación diurna.
A los 7 años de edad, desarrolló una desviación de la cabeza a la izquierda
con postura anormal del exor del brazo izquierdo que empeoró al nal
del día. Los síntomas empeoran con la reducción del sueño. Después de
los 10 años de edad, los síntomas ya se presentaban por la mañana, poco
después de despertarse. El examen neurológico reveló postura distónica de
la cabeza y brazo izquierdo con rigidez generalizada de las extremidades,
los reejos miotáticos incrementados, respuesta exora plantar bilateral y
ligero temblor palpebral. Escoliosis torácica y lordosis lumbar.
No
Brasil
(Giupponi et
al, 2017)
12 / F
Fatiga después de actividades físicas. Contracciones involuntarias en
todo el cuerpo que empeoran en la tarde. Debido al aumento progresivo
de las contracciones involuntarias, pies y piernas comenzaron a atroarse.
Perdida de las habilidades motoras adquiridas, llegando a usar silla de
ruedas. A los 24 años comenzó el tratamiento con levodopa, observando
mejoras considerables.
No
Argentina
(Grippo et al,
2002)
5 / F
Postura anormal durante la marcha, sin vinculación con los ejercicios.
La sintomatología neurológica progresó en el tiempo y se exacerbó con
la menstruación. Postura anormal, distonía, tono muscular exacerbado.
Leve escoliosis y signo de la rueda dentada, con rotación interna del pie
en el lado izquierdo. La sintomatología se acentuaba durante el período
menstrual y era de carácter cíclico, con variaciones diurnas. Se indicó
tratamiento con biperideno y levodopa, y presentó una notable y constante
mejoría.
No
15 / F
Torsión del pie izquierdo, que le dicultaba la marcha, e incoordinación
motora. Presentaba paresia del IV par, detectada desde el primer año de
vida. El embarazo fue dicultoso, pero el parto eutócico, con complicación
materna por hemorragia posparto. En el examen neurológico presentaba
leve escoliosis y rotación interna del pie izquierdo, con marcha
discretamente claudicante. Los síntomas empeoraban en el curso del día.
No
2 / M
Incoordinación en los movimientos, dicultad en la marcha, de carácter
espástico, con empeoramiento progresivo. Hiporreexia. Incoordinación
de movimientos, marcha ataxo-parética, afectación distónica en miembros
inferiores, predominante en pie derecho.
No
4 / F
Dicultad progresiva de la marcha y cansancio uctuante, debilidad en
los miembros inferiores, que se incrementa con el ejercicio y mejora
al reposo. Sintomatología se acentúa durante el día y empeoraba
notablemente por las tardes. Postura anormal del pie izquierdo (equino
varo) asociada a disminución de fuerza. Al examen: El tono muscular
disminuido levemente en hemicuerpo izquierdo, con menor fuerza
muscular. Hiperreexia en miembros inferiores.
No
Tabla 2 (cont). Casos publicados de distonía respondedora a dopamina incluidos en revisión sistemática con resumen de
resultados.
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Zelada-Ríos L, et al.
Rev Neuropsiquiatr. 2022; 85(1): 38-54
País
(Autores,
año)
Edad de
inicio/
Sexo
Cuadro clínico Estudio
genético
Brasil
(Lucena et al,
2009)
11 / F
A los 7 años fue diagnosticada de encefalitis viral. A los 11 años comenzó
a presentar dolor en el músculo tríceps derecho y exión involuntaria de
los dedos del pie del mismo lado, que desaparecían con el reposo. A los 12
años, los episodios se hicieron más frecuentes. Al examen: Hemiparesia
espástica leve y atroa del gastrocnemio derecho. Después de caminar
presentó dolor intenso asociado con distonía y exión de los dedos del
pie derecho.
No
Argentina
(Micheli et al,
1991)
9 /F
Alteración de la deambulación asociado a torsión del tronco hacia la
derecha con distonía cervical leve pero progresiva. Los síntomas mejoran
con el descanso y empeoran con el ejercicio. Se agrega temblor de reposo
en mano derecha. Al examen: distonía de pie derecho, cifoescoliosis de
grado moderado. Leve temblor de reposo en extremidad superior derecha.
No
Venezuela
(Navas et al,
2003)
7 /M
Alteración lenta y gradual de su tono postural, que se incrementa con
la marcha, con deformación severa al producirse la distonía del cuello
(retrocolis) con incurvación pronunciada de la columna. Al examen:
hiperextensión del cuello y tendencia a la exión latero cervical derecha
con incurvación pronunciada de la columna. A la bipedestación se observa
tórax hiperextendido y puede exionar la cabeza, con discreta distonía en
las extremidades inferiores
No
Argentina
(Rolon et al,
2007)
8 / F
Aparición aguda de movimientos involuntarios en miembro inferior
izquierdo, invalidante, que causa trastornos en la marcha. Al examen
físico: marcha ataxoparética con lordosis lumbar postural y movimiento
distónico del miembro inferior izquierdo, involuntario, que empeoraba
en el transcurso del día y mejoraba con el sueño. Hiperreexia rotuliana
a predominio izquierdo, reejos cutaneoabdominales presentes, Babinski
presente bilateral, principalmente izquierdo.
No
Argentina
(Rossi et al,
2016)
15 /F
Postura anormal del brazo, mano y pie derechos. Diplopía, disartria y
disfagia. Fue progresivamente incapaz de alimentarse, vestirse y caminar
debido a la progresión de la distonía y al desarrollo de ataxia axial.
Historia familiar de escoliosis (hermana menor, tía y abuela maternas). Al
examen: disartria cerebelosa, oftalmoparesia externa horizontal y vertical
severa, esotropía, leve ptosis izquierda y debilidad muscular facial
asimétrica. Hemidistonía del lado derecho, de predominio en miembro
superior, con respuesta extensora plantar derecha, clonus e hiperreexia.
Necesita ayuda para caminar debido a una grave ataxia del tronco y de la
marcha.
c.3436C>T
POLG
gene,
Brasil
(Scola et al,
2007)
3 / F
Dicultad progresiva para correr. Dicultades para la marcha por
contracturas musculares involuntarias sostenidas en miembros inferiores
y empeoramiento de los síntomas a medida que avanzaba el día, con alivio
tras dormir. Al examen: hipotroa leve del músculo cuádriceps; fuerza
muscular disminuida; bradicinesia; rigidez en todas las extremidades;
distonía cervical (anterocolis); distonía distal en miembros superiores
e inferiores en reposo exacerbada por la actividad física voluntaria;
aumento de los reejos tendinosos profundos.
(c.68 C>T)
y (c.544
C>G)
GCH1
gene
Tabla 2 (cont). Casos publicados de distonía respondedora a dopamina incluidos en revisión sistemática con resumen de
resultados.
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Distonías primarias respondedoras a levodopa (DRD): búsqueda sistemática en Latinoamérica.
Rev Neuropsiquiatr. 2022; 85(1): 38-54
País
(Autores,
año)
Edad de
inicio/
Sexo
Cuadro clínico Estudio
genético
Brasil
(Souza et al,
2008)
Probando:
13 /F
(9 F /1 M)
Se estudiaron 10 individuos de una misma familia brasileña con DRD. El
probando, mujer joven diagnosticada cuando tenía 13 años. Antecedentes
de varios casos de andar de puntillas, alteración de la marcha,
parkinsonismo, rigidez y calambres en los miembros inferiores.
Si. GCH1
gene,
Brasil
(Camargos et
al, 2008)
4, 7. 4, 8, 4
, 7, 2
(2 F /5 M)
7 pacientes típicos con DRD (2 mujeres y 5 hombres) de 6 familias no
emparentadas. La edad promedio de inicio fue de 5,1 ± 2 años. Todos
los pacientes exhibieron uctuación diurna y respuesta excepcional de
L-dopa. Los estudios de imagen fueron normales. En todos los casos, el
primer síntoma fue una discapacidad para la marcha que progresó a una
distonía generalizada.
Si. GCH1
gene,
Tabla 2 (cont). Casos publicados de distonía respondedora a dopamina incluidos en revisión sistemática con resumen de
resultados.
llegando a describirse en dos casos, una demora de
aproximadamente 20 años entre el inicio de síntomas
y el diagnóstico (9,11). El compromiso inicial de una
extremidad, especícamente miembro inferior, ha sido
descrito como parte de la forma clásica de DRD, así
como las uctuaciones diurnas. A pesar de que no todos
los casos descritos contaron con estudio genético, el
mayor porcentaje estuvo en relación con variantes
patogénicas en el gen GCH1, el más frecuentemente
asociado a esta entidad a nivel global(24). La respuesta
favorable a dosis bajas de levodopa fue descrita en la
mayoría de los casos. Se ha reportado la necesidad de
dosis inferiores a 300mg/día en las DRD asociadas a
GCH1(25), genotipo predominante en los pacientes
descritos.
Etiopatogenia
Las DRD son enfermedades hereditarias asociadas
principalmente a disfunción de algunas proteínas/
enzimas ligadas al metabolismo de la dopamina. En
la síntesis de dopamina participan múltiples enzimas,
siendo la Tirosina Hidroxilasa (TH), junto a su
cofactor, la tetrahidrobiopterina (BH4), la que cataliza
la conversión de tirosina a L-dopa. El trifosfato de
guanosina (GTP) es el precursor de la síntesis de BH4
y la ciclohidrolasa I de GTP (GTP-CH-I) es la enzima
que cataliza la conversión de GTP en trifosfato de
7,8-dihidroneopterina que posteriormente se convierte
en 6-piruvoiltetrahidropterina mediante la 6-piruvoil-
tetrahidrobiopterina sintasa (PTPS). La enzima
sepiapterina reductasa (SPR) nalmente convierte la
6-piruvoiltetrahidropterina en BH4(26). Variantes
patogénicas en los genes que codican las enzimas GTP-
CH-1 (24,27), tirosina hidroxilasa (28), sepiapterina
reductasa (29), la 6-piruvoiltetrahidropterina sintasa
(30) y la dihidropterina reductasa (31,32) han sido
asociadas a formas clínicas de DRD (gura 3).
Genes asociados a DRD
El gen GCH1 (14q22.2) es el más frecuentemente
asociado a DRD. Este gen, identicado en 1994,
codica la enzima GTP ciclohidrolasa 1 o GTP-
CH-1, tiene 6 exones y abarca aproximadamente 30
kb (33). Se han descrito alrededor de 69 variantes
patogénicas(34). Las variantes asociadas a DRD,
codican una proteína CGH1 deciente o inexistente,
generando una cascada de reacciones que afectan la
biosíntesis de dopamina(27).
El gen TH (11p15.5) es el segundo gen más
frecuentemente asociado a DRD. Este gen codica la
enzima tirosina hidroxilasa y comprende 14 exones
y 8.5 kb. Se han descrito alrededor de 50 variantes
patogénicas asociadas a distonía y parkinsonismo
(34).
El gen SPR (2p13.2) codica la proteína sepiapterina
reductasa y comprende 3 exones y 4.8 kb (29). Se han
descrito 24 variantes patogénicas de este gen (34).
Estas variantes afectan la codicación de la proteína
sepiapterina reductasa disminuyendo la síntesis de
BH4, con acumulación de BH2 y sepiapterina en el
sistema nervioso central(35,36).
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Zelada-Ríos L, et al.
Rev Neuropsiquiatr. 2022; 85(1): 38-54
El gen PTS (11q23.1) comprende 6 exones y 8
Kb. Este gen codica la 6-piruvoil-tetrahidropterina
sintasa, enzima involucrada en la biosíntesis de
tetrahidrobiopterina (BH4)(34).
El gen QDPR (4p15.32) comprende 7 exones.
Codica la enzima dihidropterina reductasa,
componente esencial de los sistemas de hidroxilación
de aminoácidos aromáticos dependientes de pterina.
Se han descrito 51 variantes patogénicas de este gen
(34).
Se ha propuesto que variantes en el gen POLG
(15q26.1) estarían relacionadas con DRD (37). Este
gen comprende 23 exones y 18.5 Kb, codica la enzima
ADN polimerasa subunidad gamma-1, implicada en la
replicación mitocondrial(34).
Desde el punto de vista anatomopatológico, un par
de estudios post mortem han mostrado disminución de
Figura 3. Biosíntesis de BH4 y neurotransmisores monoaminas. Modicado, adaptado y traducido de
Wijemanne, S. & Jankovic, J. Dopa-responsive dystonia—clinical and genetic heterogeneity (2015). GTP:
guanina trifosfato, BH4: tetrahidrobiopterina, NOS: óxido nítrico sintasa, TPH: triptófano hidroxilasa, PAH:
Fenilalanina hidroxilasa.
neuromelanina pero adecuado conteo y morfología de
células de la sustancia negra o locus níger (38,39).
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Las DRD se caracterizan por distonía como signo
predominante, con distribución y severidad variables.
Existe superposición de síntomas y signos entre las
formas clínicas de DRD; sin embargo, la edad de
inicio, el fenotipo clínico y el grado de respuesta
a la levodopa puede diferir entre éstas. Entre las
características clínicas más frecuentes de esta entidad
destacan: a) distonía de extensión y severidad variable
con uctuaciones diurnas en la mayoría de los casos,
b) inicio precoz, habitualmente en la niñez con
alteración de la marcha; en las formas de inicio en
la adultez pueden presentarse con distonías focales
o parkinsonismo aislado, c) coexistencia de síntomas
parkinsonianos y d) muy buena respuesta a dosis bajas
de levodopa.
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Distonías primarias respondedoras a levodopa (DRD): búsqueda sistemática en Latinoamérica.
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De acuerdo a la edad de inicio de síntomas y coexistencia
de síntomas atípicos se ha propuesto clasicar a las
DRD en tres formas clínicas: DRD clásica, DRD con
parkinsonismo y DRD de inicio temprano(1). Se
ha propuesto además, en contraposición a la DRD
clásica, aplicar el término “DRD-plus” (Tabla 3) para
las distonías primarías de inicio habitualmente infantil,
con poca respuesta a levodopa y que asocian síntomas
atípicos como distonía generalizada con uctuación
diurna, hipotonía, parkinsonismo, crisis oculógiras,
crisis epilépticas, retraso del desarrollo, ptosis,
hipertermia recurrente, mioclonías, entre otros(40).
Aunque hay superposición de síntomas entre las
formas genéticas de DRD, algunas manifestaciones
clínicas pueden asociarse más a algunas formas
especícas de DRD (Tabla 4):
DYT/PARK- GCH1 autosómico dominante
También llamada enfermedad de Segawa o
distonía progresiva hereditaria con uctuación diurna
marcada, es la forma clínica mejor caracterizada de las
DRD(24,27,41). Es una distonía de inicio en la niñez o
adolescencia, con compromiso inicial en un miembro
inferior (típicamente con postura en exión-inversión
del pie) y posterior generalización. Se ha descrito
una mayor frecuencia en mujeres, con incidencias
de hasta 25 veces más frecuentes respecto de su
frecuencia en varones(5,27). Los varones con DRD
suelen tener un inicio más tardío y un fenotipo de
menor severidad(42). Se describe uctuación diurna
de la distonía, con exacerbación de síntomas con el
ejercicio y mejoría tras el descanso nocturno. Las
uctuaciones diurnas suelen atenuarse con la edad y
progresión de la enfermedad (19,20). La enfermedad
Tabla 3. Clasicación de DRD por fenotipo
Fenotipo
de DRD
Denición Características clínicas Trastornos de
deciencias
enzimáticas
Edad de inicio Síntomas Respuesta a
levodopa
DRD
clásica
Trastornos no
neurodegenerativos
causado por defectos
genéticos que
involucran el sistema
dopaminérgico
nigroestriatal con
manifestaciones
cardinales.
Niñez-
Adolescencia
Distonía
generalizada
(inicio usual
en miembros
inferiores)
asociada a
uctuación
diurna,
parkinsonismo.
Buena,
“dramática”
respuesta a
bajas dosis,
complicaciones
motoras raras.
DYT/PARK-
GCH1
DYT/PARK-
TH
DYT/PARK-
SPR
DRD
plus
Trastornos no
neurodegenerativos,
causados por
defectos genéticos
que involucran
el sistema
dopaminérgico
nigroestriatal con
respuesta a la dopa,
más características
adicionales que no se
ven en DRD.
Infancia Distonía
generalizada
con uctuación
diurna,
hipotonía,
parkinsonismo,
crisis
oculógiras,
crisis
epilépticas,
retraso del
desarrollo,
ptosis,
hipertermia
recurrente,
mioclonías.
Ausente, leve
o moderada
respuesta.
Complicaciones
motoras a largo
plazo.
DYT/PARK-
GCH1
DYT/PARK-
TH
DYT/PARK-
SPR
DYT/PARK-
PTS
DYT/PARK-
QDPR
Modicado y traducido de Lee W.-W. Expanding the Spectrum of Dopa-Responsive Dystonia (DRD) and Proposal for
New Denition: DRD, DRD-plus, and DRD Look-alike. Journal of Korean medical science, 2018.
48
Zelada-Ríos L, et al.
Rev Neuropsiquiatr. 2022; 85(1): 38-54
se caracteriza por la excelente respuesta a dosis bajas
de levodopa(24).
La DYT/PARK-GCH1 también puede presentarse
con parkinsonismo, crisis oculógiras y síntomas no
motores variables. El parkinsonismo es especialmente
común en pacientes con edad de inicio después de
los 15 años de edad(41,42). La presencia de crisis
oculógiras es un hallazgo muy infrecuente(27). Otras
características atípicas incluyen hipotonía generalizada
con debilidad proximal, reejos osteotendinosos
exacerbados y mioclonías(27,44–46). Los síntomas
no motores incluyen alteraciones del sueño, ansiedad
generalizada y agorafobia(43,47). Aunque no se
describe afección cognitiva, las estimaciones de CI
suelen estar debajo del promedio (48).
DYT/PARK- GCH1 autosómica recesiva
Esta forma tiene un inicio de síntomas más
temprano con evolución más severa. La presentación
clínica puede incluir distonía, hipotonía axial, rigidez
de inicio neonatal, temblor, episodios oculógiros. La
dosis de levodopa requerida suele ser más elevada que
en la forma dominante (49).
Tabla 4. Características clínicas de DRD según gen implicado.
Gen
implicado
Deciencia
enzimática
Patrón de
herencia
Edad de
inicio
Otras características
clínicas
Respuesta a
levodopa
GCH1 GTP-
ciclohidrolasa 1
Autosómico
dominante
8.5 años en
promedio
Desarrollo motor
inicial normal,
parkinsonismo,
escoliosis, ansiedad,
desórdenes del sueño
Excelente y
sostenida
GCH1 GTP-
ciclohidrolasa 1
Autosómico
recesivo
<6 meses Espasticidad, crisis
oculógiras, desórdenes
del sueño
Excelente y
sostenida a
dosis altas
TH Tirosina
hidroxilasa
Autosómico
recesivo
Nacimiento-5
años
Síndrome progresivo
rígido-acinético
con distonía (Tipo
A), encefalopatía
compleja (Tipo B),
temblor, espasticidad,
ptosis, disfunción
autonómica, hipotonía,
discapacidad
intelectual
Buena
respuesta,
pero puede ser
incompleta,
discinesias
inducidas
por levodopa
frecuentes
SPR Sepiapterina
reductasa
Autosómico
recesivo
Nacimiento-6
años
Crisis oculógiras,
disautonomía, retraso
del desarrollo,
microcefalia,
discapacidad
intelectual,
parkinsonismo,
trastornos del sueño
Buena
respuesta pero
puede ser
parcial
PTS 6-piruvoil-
tetrahidropterina
sintasa
Autosómico
recesivo
Nacimiento-
niñez
temprana
Crisis epilépticas,
espasticidad, décits
cognitivos leves
Marcada
respuesta
QDPR Dihidropterina
reductasa
Autosómico
recesivo
Nacimiento-
niñez
temprana
Distonía, hipotonía
axial, epilepsia,
compromiso cognitivo
y crisis oculógiras
Buena
respuesta
Tomado y modicado de Wijemanne, S. & Jankovic, J. Dopa-responsive dystonia—clinical and genetic heterogeneity
Nat. Rev. Neurol. Advance, 2015.
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Distonías primarias respondedoras a levodopa (DRD): búsqueda sistemática en Latinoamérica.
Rev Neuropsiquiatr. 2022; 85(1): 38-54
DYT/PARK-TH
Es una forma de distonía de herencia autosómica
recesiva, considerada el fenotipo más severo del
espectro DRD. La presentación clínica es, por lejos,
más compleja que en la deciencia de GTP-CH-1.
Se han identicado dos fenotipos principales: un
síndrome progresivo rígido-acinético y distonía (tipo
A) y encefalopatía progresiva con inicio neonatal
(tipo B). El tipo A ocurre usualmente antes del año
(rango de 2 meses-5 años), con distonía focal que
progresa rápidamente y obliga al uso de silla de ruedas
en pocos años. En infantes, la rigidez e hipocinesia
es la presentación principal. El tipo B se presenta al
nacimiento o pocas semanas tras éste, progresando
rápidamente. Estos pacientes presentan también
hipocinesia, hipotonía asociada a distonía, temblor
y mioclonías. Con frecuencia muestran compromiso
cognitivo y disfunción autonómica(50).
DYT/PARK-SPR
Es una forma de distonía de herencia autosómica
recesiva. Este desorden puede presentarse como distonía
de acción con uctuaciones diurnas, parkinsonismo
de inicio temprano, disautonomía, hipotonía, retraso
global del desarrollo y crisis oculógiras (75% de los
casos), esta última característica orienta el diagnóstico.
La edad de inicio uctúa entre el nacimiento y los 6
años (usualmente antes de los 12 meses). La mayoría
de los casos responden bien a dosis bajas de levodopa,
aunque hay algunos con respuesta parcial(51).
DYT/PARK-PTS
Forma de distonía autosómica recesiva que inicia
en el nacimiento o infancia temprana y compromete
inicialmente miembros inferiores. Otras características
habituales en esta forma de DRD son las crisis
epilépticas, espasticidad y compromiso cognitivo
leve. Se reporta una respuesta marcada y sostenida a
levodopa(30).
DYT/PARK- QDPR
Es un trastorno autosómico recesivo, puede
presentarse con distonía, hipotonía axial, epilepsia,
compromiso cognitivo y crisis oculógiras (31,32).
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico clínico de DRD puede ser
complicado debido a la superposición de fenotipos,
por lo que los estudios complementarios son de gran
ayuda. El tiempo medio desde el inicio de síntomas
hasta el diagnóstico es de 13.5 años, según una revisión
de 576 casos noticados entre 1952 y 2011(41).
Al establecer el diagnóstico de DRD debemos
considerar:
1) Características clínicas sugestivas de DRD
que en el caso de DYT/PARK-GCH1 son distonía
de comienzo en la niñez tras un desarrollo inicial
normal, compromiso inicial en miembro inferior
con alteraciones de la marcha y predisposición
Tabla 5. Diagnóstico diferencial en DRD.
Formas clínicas Diagnósticos diferenciales
DRD clásica Otras distonías primarias (p.ej. DYT1)
Ataxia espinocerebelosa tipo 3
DRD con parkinsonismo Enfermedad de Parkinson juvenil
Paraplejía espástica hereditaria
Ataxia telangiectasia
Formas genéticas de EP con distonía: PARK-Parkin, PARK-LRRK2, PARK-PINK1,
PARK-DJ1, PARK-SNCA,PARK-ATP13A2, DYT/PARK-PLA2G6
DRD atípica de inicio
temprano
Epilepsia
Desorden metabólico
Desorden mitocondrial
Encefalopatías hipóxico-isquémicas
Parálisis cerebral infantil
Tomado y modicado de Wijemanne, S. & Jankovic, J. Dopa-responsive dystonia—clinical and genetic heterogeneity
Nat. Rev. Neurol. Advance, 2015.
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Zelada-Ríos L, et al.
Rev Neuropsiquiatr. 2022; 85(1): 38-54
a caídas, reejos osteotendinosos exacerbados
en miembros inferiores, cognición normal,
uctuaciones diurnas variables que atenúan con
la edad, parkinsonismo de inicio tardío con temblor
predominantemente postural y ausencia de
alteraciones cerebelosas, sensitivas o autonómicas.
Las otras formas de DRD, tienen algunas
características particulares ya descritas en la
sección de manifestaciones clínicas.
2) Respuesta a la levodopa. La mayoría de los casos
de DRD tienen respuesta total o casi total a dosis
bajas de levodopa administrada por vía oral, incluso
cuando se inicia luego de muchos años de
enfermedad (52).
3) Pruebas bioquímicas. Algunas pruebas de
metabolismo de las catecolaminas como el test
de sobrecarga de fenilalanina pueden ser útiles,
principalmente cuando la punción lumbar y el
análisis de líquido cefalorraquídeo no es posible.
Esta prueba consiste en administrar 100mg/Kg
de fenilalanina y medir posteriormente la relación
fenilalanina/tirosina en sangre en distintos
intervalos de tiempo. En individuos con deciencia
de GTP-CH-1 y de PTP sintasa, se encuentran
valores incrementados de este relación en sangre
una o dos horas posteriores a la administración de
fenilalanina(53).
4) Cultivo de broblastos cutáneos. La evaluación de
la actividad de GTP-CH-I en broblastos
estimulados por citocinas también puede
ser apropiada si las pruebas son negativas o no
concluyentes, encontrándose actividad
reducida(54).
5) Neuroimágenes. La resonancia magnética de
encéfalo no muestra lesiones estructurales. El valor
del PET y SPECT es limitado, ayudando a
diferenciar DRD de EP juvenil; en EP juvenil se
observa una reducción de la captación de
uorodopa a nivel de putamen de aproximadamente
50% con relación a controles sanos, lo que no
sucede en DRD (55,56).
6) Estudio de LCR. En lactantes con encefalopatía
o una presentación atípica de DRD, dosajes de ácido
homovanílico (HVA), ácido 5-hidroxindolacético ,
neopterina y biopterina pueden apoyar el
diagnóstico de alguna forma de DRD(1). En
casi todas las deciencias de BH4 se encuentran
concentraciones reducidas de ácido homovanílico
(HVA) y 5-hidroxindolacético (5-HIAA),
metabolitos de dopamina y serotonina
respectivamente, excepto en la deciencia de
tirosina hidroxilasa donde el 5-HIAA es normal.
Por otro lado, las pterinas se encuentran muy
reducidas en la deciencia de GTP-ciclohidrolasa-1
y normales en el décit de tirosina hidroxilasa.
La biopterina es baja y la neopterina alta en el
décit de 6-piruvoilhidropterina sintasa mientras
que las concentraciones de biopterina son muy
altas en la deciencia de sepiapterina reductasa.
7) Estudio genético. Es el estudio estándar para
diagnosticar DRD. Se recomienda estudio de
paneles multigénicos para DRD, o secuenciación
exómica o genómica. Los estudios dirigidos de un
gen especíco, no se recomiendan, salvo sospecha
especíca para un gen o si hay antecedente de
familiar afectado con variante genética conocida.
Si la clínica es altamente sugestiva, no debe
excluirse el diagnóstico de DRD a pesar de no obtener
un diagnóstico bioquímico o genético conrmatorio.
Diagnóstico diferencial
Los desórdenes y trastornos por considerar en
el diagnóstico diferencial se resumen en la Tabla 5.
Uno de los principales diagnósticos diferenciales es
la enfermedad de Parkinson juvenil, sin embargo,
algunas características clínicas permiten orientar
el diagnóstico. A diferencia de DRD, en EP juvenil
el inicio antes de los 8 años es muy infrecuente,
la predominancia es en varones con presencia de
periodos “off”, las dosis de levodopa requeridas son
moderadas a altas y de presentarse, las discinesias son
prominentes.
En las formas de inicio precoz o infantil, suelen
confundirse también con parálisis cerebral, paraplejía
espástica hereditaria, pie caído aislado y trastornos
psicógenos de la marcha (42,57,58).
Manejo de las DRD
Tratamiento farmacológico
El tratamiento de las DRD se basa en la
administración de levodopa. Las dosis exactas de
levodopa, los regímenes y respuesta al tratamiento
dependen de la naturaleza o severidad del tipo de DRD.
En DRD por deciencia enzima GTP- ciclohidrolasa
1 la respuesta en dramáticamente buena (25). La dosis
recomendada de levodopa en niños menores de 6 años
es 0.5–1 mg/kg/día; si no hay respuesta y con sospecha
persistente se debe incrementar la dosis gradualmente
hasta 10mg/Kg/día (1,59). En niños mayores de 6
años o adultos es de 25-50mg/día, pudiendo aumentar
progresivamente la dosis a 300mg/día. El benecio
51
Distonías primarias respondedoras a levodopa (DRD): búsqueda sistemática en Latinoamérica.
Rev Neuropsiquiatr. 2022; 85(1): 38-54
máximo en general se logra con dosis inferiores
a 300mg/día de levodopa (25). Es recomendable
mantener el tratamiento por al menos 2 a 3 meses en
casos asociados con crisis oculógiras, distonía focal,
y generalizada, parkinsonismo y encefalopatía, ya
que el tratamiento tarda en hacer efecto en este grupo
de pacientes (59). Las discinesias y las uctuaciones
motoras asociadas a uso de levodopa son raras en
DRD, sin embargo de presentarse puede utilizarse
la amantadina a dosis de 4-6 mg/Kg/día (25). Los
anticolinérgicos pueden considerarse de segunda
línea en la deciencia autosómica dominante de GTP-
ciclohidrolasa 1, recomendándose dosis iniciales de
trihexifenidil de 2mg/día (25).
Los agonistas dopaminérgicos son fármacos
recomendados como segunda línea en DRD causada
por deciencia autosómica recesiva de GTP-
ciclohidrolasa 1, PTP sintasa y dihidropterina reductasa
(25). En estos casos, donde los niveles de fenilalanina
en sangre se encuentran elevados, se recomienda BH4
como suplemento al tratamiento, pudiendo iniciar con
dosis de 1-2 mg/kg/día. El objetivo es mantener los
niveles de fenilalaninemia por debajo de 120 µmol/l.
El uso de 5-HTP, un precursor de serotonina, puede
ser benecioso en síntomas como trastornos del sueño,
alteraciones gastrointestinales; se deben considerar
sus efectos adversos más frecuentes como náuseas,
vómitos, dolor abdominal, entre otros (25).
Tratamiento no farmacológico
El tratamiento no farmacológico incluye
rehabilitación física a n de mejorar la postura y
evitar contracturas musculares. Puede requerirse la
evaluación por traumatología y ortopedia en el caso
de escoliosis ocasionada por las posturas anormales.
El impacto psicosocial que ocasiona hace necesaria la
evaluación por servicios de salud mental. No existen
estudios sobre el benecio clínico de los tratamientos
neuroquirúrgicos en esta entidad, sin embargo, un
trabajo sugiere que la estimulación cerebral profunda
(DBS) de globo pálido interno puede ser beneciosa
en pacientes seleccionados (60).
Asesoramiento genético
El asesoramiento genético en DRD se basa en la
información del gen y tipo de variante involucrados, el
patrón de herencia, penetrancia, riesgos de recurrencia
y fenotipo. La DRD por deciencia de ciclohidrolasa
1 de GTP (DYT/PARK-GCH1) tiene dualidad en
el patrón de herencia, pudiendo ser autosómico
dominante con penetrancia incompleta o autosómico
recesivo. Cuando la variante genética del probando
corresponde con un patrón de herencia AD, el riesgo
de recurrencia para la siguiente generación es 50%.
Habitualmente uno de los progenitores es heterocigoto
(portador), pero también existen casos de novo en los
que la recurrencia en su descendencia es semejante.
Si la variante genética se condice con una enfermedad
con patrón de herencia autosómico recesivo, tanto
en el caso del gen GCH1 como en el resto de los
genes (TH, SR, PTS) relacionados con DRD, los
padres usualmente serían portadores de variantes en
heterocigosis, implicando un riesgo de recurrencia
de 25% en cada miembro de su descendencia; si el
probando pudiese tener descendencia, este heredaría
una de las variantes a su progenie. Otros escenarios que
necesitarán diferentes abordajes son el asesoramiento
prenatal y preconcepcional, necesitando analizarse
cada caso para planicar las sesiones necesarias para
cumplir los objetivos del asesoramiento.
CONCLUSIONES
Las DRD son un grupo de distonías primarias,
clínica y genéticamente heterogéneo. La sospecha
clínica precoz es de vital importancia dada su respuesta
favorable a levodopa. Los casos reportados en
Latinoamérica comparten las características descritas
en la literatura.
Correspondencia
Elison Sarapura-Castro
Centro de Investigación Básica en Neurogenética,
Instituto Nacional de Ciencias Neurológicas
Jr. Ancash 1271, 15072, Lima, Perú.
Correo electrónico: [email protected]
Financiamiento: Revisión nanciada por los autores
con apoyo logístico del Instituto Nacional de Ciencias
Neurológicas.
Conictos de interés: Los autores declaran no tener
conictos de interés para con esta publicación.
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Recibido: 16/11/2021
Aceptado: 08/02/2022