Acta Herediana vol. 62, N° 1, enero 2020 - junio 2020
1 Profesor principal, Facultad de Ciencias y Filosofía, e
Instituto de Investigaciones de la Altura, Universidad Peruana
Cayetano Heredia.
2 Profesor emérito, Cátedra Alberto Hurtado e Instituto de
Investigaciones de la Altura, Universidad Peruana Cayetano
Heredia.
De izquierda a derecha: Gregg Semenza, Peter J. Radclie y William
G. Kaelin Jr.
La hipoxia y Los aportes
peruanos a Los estudios en Las
grandes aLturas - premio nobeL
de FisioLogía y medicina 2019
Hypoxia and the peruvian contributions on studies at high altitudes - the
2019 Nobel Prize in Physiology and Medicine
Gustavo F. Gonzales
1
y Roger Guerra-García
2
RESUMEN
El Premio Nobel de Fisiología y Medicina del 2019 ha sido otorgado a
tres investigadores por el descubrimiento de cómo las células de los
metazoarios perciben los cambios de la disponibilidad de oxígeno
y responden a estos cambios. El trabajo de los tres galardonados
William Kaelin, Gregg Semenza y Peter Ratclie sobre la manera
en que las células se regulan frente a la disponibilidad de oxígeno
permite avizorar estrategias terapéuticas para el tratamiento de
diferentes tipos de cáncer, así como de la anemia. Este premio
también permite relucir la contribución que la escuela peruana ha
dado a la ciencia por sus estudios de cómo los organismos pueden
nacer, crecer y desarrollarse bajo las condiciones de hipoxia que les
impone el vivir a grandes alturas.
Palabras claves: Premio Nobel, siología, hipoxia, eritropoyetina.
ABSTRACT
The 2019 Nobel Prize in Physiology and Medicine was awarded
to three researchers by the discovery of how metazoans cells sense
and adapt to oxygen availability and respond to these changes.
The work of William Kaelin, Gregg Semenza and Peter Ratclie
about how cells are regulated according to the availability of
oxygen allow to develop therapeutic strategies for the treatment of
dierent types of cancer, as well anemia. This award also highlights
the contribution that the Peruvian school has made to science for
its studies on how organisms can be born, grow and develop under
the conditions of hypoxia imposed during life at high altitudes.
Keywords: Nobel Prize, physiology, hypoxia, erythropoietin.
E
l 7 de octubre de 2019 se anunció que tres
cientícos, dos norteamericanos William
Kaelin (Nueva York, 1957), oncólogo de
la Facultad de Medicina de Harvard y Gregg
Semenza (Nueva York, 1956), médico pediatra e
investigador de la Universidad Johns Hopkins
y el británico Peter Ratclie (Lancashire, 1954),
médico nefrólogo de la Universidad de Oxford
recibieron en diciembre pasado el Premio Nobel
de Fisiología o Medicina 2019 al descubrir
los factores inducibles por Hipoxia (HIF),
proteínas formadas por dos subunidades (alfa
y beta), que permiten a las células percibir y
adaptarse a la disponibilidad de oxígeno. Este
descubrimiento avizora nuevas estrategias
para el tratamiento de la anemia y del cáncer
y, en lo que compete a nuestras poblaciones
altoandinas, una estrategia terapéutica para la
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eritrocitosis excesiva, signo cardinal del mal de
montaña crónico.
Semenza y Ratclie de manera independiente
y estudiando el gen de eritropoyetina (EPO)
descubrieron que segmentos especícos
de ADN localizados cerca del gen de EPO
mediaban la respuesta a EPO. Semenza logró
puricar a la proteína que era codicada por
este gen y que denominó HIF. Luego Semenza
y Ratclie demostraron que HIF se expresaban
virtualmente en todos los tejidos. (1-3)
La subunidad alfa del HIF es regulada por la
disponibilidad de oxígeno, y la subunidad 1
beta es constitutiva. (4) En presencia de oxígeno
(normoxia), hay una prolil hidroxilación
(hidroxilación de residuos de prolina) en la
subunidad HIF-alfa, con lo cual se degrada
HIF. (5) En cambio, en presencia de hipoxia, las
reacciones de prolil hidroxilación se suprimen,
por lo que la subunidad HIF-alfa escapa de la
destrucción, y con ello se favorece la actividad
del HIF que a nivel renal es favorecer la
producción de eritropoyetina (EPO), hormona
que regula la eritropoyesis o formación de
glóbulos rojos.
La hidroxilación de los residuos de prolina
ocurre por acción de las prolil hidroxilasas
(PHD1, PHD2 y PHD3) producidas por la
activación del gen EglN1. (6) Por ello, las
PHDs se constituyen en los sensores de la
disponibilidad del oxígeno. La actividad de
PHD depende no solo de oxígeno sino también
del hierro, por ello hay una importante
interrelación entre hierro, oxígeno y HIF. (7)
Para inactivar la subunidad alfa de HIF
es necesario que los residuos de prolina
hidroxilada se unan a la proteína supresora de
tumores von Hippel Lindau (vHL). (8) Kaelin
y su grupo, estudiando a la proteína supresora
de tumores von Hippel Lindau (vHL),
demostraron que el gen vHL codica una
proteína que no solo previene el inicio de un
cáncer sino que físicamente interactúa con HIF-
1 alfa luego de ser hidroxilada para permitir
su degradación. (9,10) Kaelin llegó a este
importante descubrimiento luego de estudiar
el síndrome vHL donde hay una mutación de
la línea germinal heterocigota en el gen vHL.
Las personas que padecen de este síndrome
tienen un riesgo alto de presentar carcinoma
renal a células claras y/o feocromocitoma. (11)
La persistencia de HIF en ausencia de vHL
promovería el crecimiento de tumores.
El oxígeno es el regulador de la actividad
eritropoyética, aumentando la misma ante
una baja disponibilidad de oxígeno (hipoxia) y
disminuyendo la producción de glóbulos rojos
ante una adecuada disponibilidad de oxígeno
(normoxia). Los mecanismos de este rol
sensorial de las células al oxígeno, basado en
la función de estos HIFs, han sido reconocidos
por la Academia Sueca para otorgar el Premio
Nobel 2019 a estos tres cientícos. En la
naturaleza existen muchas situaciones de
cambio de normoxia a hipoxia y viceversa
cuyo impacto en el organismo ha sido materia
de estudio de los cientícos.
Así, con la era espacial, se observó que los
astronautas que retornan a la tierra hacen
cuadros de anemia en un proceso denominado
neocitólisis, por el cual células jóvenes de la
serie roja son selectivamente hemolizadas
permitiendo una rápida adaptación cuando
la masa celular es excesiva para el nuevo
ambiente. Esto se pudo conrmar en Perú, en
el experimento realizado y publicado en 1950
por el hematólogo peruano César Merino. (12)
Basado en esta experiencia, investigadores de
la Universidad de Baylor en Houston, con los
del Instituto de Investigaciones de la Altura
de la Universidad Peruana Cayetano Heredia
(UPCH) trasladaron nueve nativos de Cerro
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de Pasco (4 340 msnm) con policitemia a la
ciudad de Lima (150 msnm); y, tres de ellos
recibieron dosis bajas de eritropoyetina. Se
observó una disminución de los glóbulos
rojos a los pocos días del descenso, asociado
a un aumento en los niveles de ferritina.
Los cambios fueron consistentes con un
mecanismo hemolítico de las formas jóvenes
de la serie roja. La eritropoyetina fue suprimida
y la administración de EPO previno todos los
cambios observados. (13) HIF activado en
situaciones de hipoxia promueve la expresión
de EPO y con ello la eritropoyesis.
Lo anterior ha sido replicado en modelos
experimentales en ratones sometidos a hipoxia
y luego trasladados a normoxia donde se
observa neocitólisis de las formas jóvenes
de los glóbulos rojos. Esta neocitólisis se ve
atenuada en animales que constitutivamente
tienen elevada expresión de HIFs. (14)
Una situación especial de hipoxia sostenida es
la que ocurre en las poblaciones que habitan en
zonas montañosas. De acuerdo a la FAO, hacia
el año 2000, el 12% de la población mundial
vivía en regiones montañosas del planeta; esto
equivale a 720 millones de personas, de los
cuales 366 millones viven en altitudes hasta 1
000 msnm, y 354 millones en zonas de alturas
por encima de los 1 000 msnm. De más de 1
000 m a 2 500 m de altura habitan 292 millones
de habitantes; entre 2 500 m y 3 500 m viven
46 millones de habitantes; y, por encima de 3
500 m hay 16 millones de habitantes. En Perú,
el 30% de la población vive sobre los 2 000 m
de altura, lo que representa 10 millones de
personas. Estas poblaciones están expuestas a
diferentes grados de hipoxia constituyendo un
inmenso laboratorio natural para los estudios
de hipoxia de la altura.
El Perú ha contribuido de manera importante
al conocimiento cientíco con su escuela -de
biología y medicina de altura, inicialmente
a través del Instituto de Biología Andina
de la Universidad Nacional Mayor de San
Marcos fundada en 1931 y a partir de 1961
con el Instituto de Investigaciones de la Altura
(IIA) de la Universidad Peruana Cayetano
Heredia (UPCH). Una de las patologías de las
poblaciones que habitan las alturas es el mal
de montaña crónico (MMC) que desde 1928
lleva como nombre “enfermedad de Monge” en
reconocimiento a su descubridor, el médico
peruano Carlos Monge Medrano, que lo
presentó por primera vez ante la Academia
Nacional de Medicina en 1925. (15) Monge
Medrano describe el caso de una patología
asociada a la vida en las alturas caracterizada
por policitemia (cefalea y otros síntomas)
que revierte al bajar el paciente a nivel del
mar y se restituye cuando retorna a la altura.
Esta interesante observación de cambios en
la cantidad de glóbulos rojos al descender
de las grandes alturas a nivel del mar indica
una regulación del organismo que percibe las
diferencias en la disponibilidad del oxígeno.
Carlos Monge Medrano organizó la primera
expedición cientíca a los Andes en abril
de 1927 en una acción contestataria a las
publicaciones de Barcroft y col. quienes luego
de realizar una expedición angloamericana a
Cerro de Pasco concluyeron que los habitantes
de las grandes alturas son personas con
restringida capacidad física y mental. Carlos
Monge Medrano liderando el grupo con la
participación de los doctores Enrique Encinas,
César Heraud y Alberto Hurtado y un grupo de
ocho estudiantes de medicina. Los resultados
de esa expedición son trascendentales pues
logra diferenciar la respuesta siológica
resultado de la exposición aguda a la altura de
aquella propia de los nativos que según Monge
Medrano “puede llamarse aclimatado ya que pesa
sobre él la inuencia de 14 siglos”.
El Instituto de Biología Andina fue creado en
1931 como parte de la Facultad de Medicina
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de la Universidad de Nacional Mayor de San
Marcos, siendo su primer director Carlos
Monge Medrano, y en este centro conuyó una
pléyade de investigadores. Este fue el primer
instituto de investigación cientíca creado
por una universidad peruana. Junto a Monge
Medrano trabajó el joven cientíco cuya
carrera médica desarrolló en la Universidad
de Harvard, Alberto Hurtado. En el Instituto
de Biología Andina, Alberto Hurtado fue el
director de investigaciones y al retiro de Monge
Medrano asumió la dirección del Instituto.
Alberto Hurtado, insigne cientíco peruano,
se incorporó en 1936 a la Academia Nacional
de Medicina con su trabajo sobre aspectos
siológicos y patológicos de la vida en la
altura. (16) Destacaron con él numerosos
discípulos. En 1950. César Merino, hematólogo
peruano, quien se inició desde estudiante
como discípulo de Alberto hurtado, publicó
un excelente artículo donde demostró que al
descender de zonas a 4 500 metros (Morococha)
a Lima, ubicada cerca del nivel del mar, ocurría
una disminución rápida y consistente de los
glóbulos rojos. Merino sugirió dos posibles
mecanismos, una disminución temporal de la
eritropoyesis y una destrucción de glóbulos
rojos. (12)
Los resultados de la investigación de los tres
galardonados por el Nobel 2019 demostrarían
que esta disminución de los glóbulos rojos al
descender de altura a nivel del mar estaría
asociado a una disminución de HIF.
El Dr. César Reynafarje fue uno de los más
preclaros investigadores de la hematología de
la exposición a la altura. Reynafarje, en base a
una serie de elegantes experimentos, postuló
que la disminución de los glóbulos rojos luego
de descender de la altura se debía a la presencia
de un “factor inhibidor de la eritropoyesis”.
(17) No cabe duda, lo sabemos ahora, que este
factor estaría asociado a una disminución de
HIF que a su vez produce una reducción de
eritropoyetina.
También son pioneros los estudios de
Baltazar Reynafarje, otro discípulo de Alberto
Hurtado, sobre mecanismos moleculares
de la adaptación a la hipoxia en las grandes
alturas. (18) B. Reynafarje demostró la
mayor producción de ATP en los nativos de
las grandes alturas, en un mecanismo para
afrontar la menor disponibilidad de oxígeno.
(19) El HIF, en condiciones de hipoxia, cambia
el metabolismo de las células de uno oxidativo
a uno glucolítico para reducir la generación
de superóxido mitocondrial y aumentar la
síntesis de NADPH y glutatión, para mantener
la homeostasis oxidación-reducción (redox).
(20)
Los niveles de oxígeno en las células están
namente regulados para lograr un balance
entre los benecios (generación de ATP) y los
riesgos (generación de especies reactivas de
oxígeno, ROS). Los HIFs son los principales
reguladores de esta homeostasis de oxígeno.
(21)
El mal de montaña crónico (MMC) es un
problema observado en poblaciones que
habitan las grandes alturas y es importante la
contribución peruana en este tema. (22-33)
La observación de una mayor expresión de
HIF-2 alfa en las células progenitoras de
pacientes con MMC permite entender por qué
unos y no todos los nativos de zonas de altura
desarrollan policitemia (eritrocitosis excesiva),
signo principal del MMC. (34)
La mutación del gen EPAS 1 que codica HIF
2 alfa, produciendo una menor disponibilidad
de este factor de transcripción parece ser
importante para el proceso de adaptación a
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la altura resultando en valores más bajos de
hemoglobina como ocurre en los tibetanos.
(35-37). Esta mutación del gen EPAS 1 (gen
de HIF-2 alfa) observado en tibetanos no se
ha encontrado en nativos de Cerro de Pasco,
Perú. (38) En sujetos con MMC en Cerro
de Pasco participan genes candidatos para
policitemia como SENP1, SGK3, y COPS5 que
son dependientes de HIF, y el gen PRDM1 que
es independiente de HIF. (39)
Sujetos de Puno con eritrocitosis excesiva tienen
mayor expresión del factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF) que es un efector de
la expresión de HIF. (40) Otro estudio en MMC
en Cerro de Pasco mostró una alta expresión
de HIF-1alfa y VEGF-121. (41)
Polimorsmos para vHL, EgLN1, y HIF 2
alfa están asociados con policitemia familiar
y con adaptación a las grandes alturas. En la
actualidad se están desarrollando inhibidores
de EgLN disponible de manera oral para tratar
la anemia y enfermedades isquémicas. (42)
Se espera que en situaciones de policitemia,
la activación de la enzima prolil hidroxilasa
disminuyendo HIF puede ser una forma de
tratar la policitemia o eritrocitosis excesiva.
Otra situación de paso de un medio hipóxico
a uno normóxico es la que ocurre durante
la gestación y el parto. El feto en el útero se
encuentra en un medio hipóxico y produce la
hemoglobina fetal (Hb F) de alta anidad por
el oxígeno, al nacer sus valores sanguíneos se
caracterizan por una gran cantidad de glóbulos
rojos y elevada concentración de Hb. En el
medio aeróbico hay un exceso de glóbulos rojos
que ya no son necesarios, y la Hb F debe ser
destruida y cambiada por Hb adulta (Hb A).
Aquí se observa otra situación de neocitólisis,
donde hay una disminución marcada de la
concentración de la hemoglobina y donde el
hierro liberado de los glóbulos rojos destruidos
es almacenado para su posterior uso. (43)
A este fenómeno se le denomina “anemia
siológica”. Se ha sugerido que los cambios
adaptativos metabólicos y morfológicos
requeridos al pasar de la vida uterina a la vida
terrestre se logran por una disminución de la
señalización de HIF.
Se destaca que la contribución de los tres
galardonados con el Nobel 2019 podría
ayudar también en el tratamiento de la anemia
debido al rol del HIF sobre la expresión de la
eritropoyetina.
Recientemente, se ha evidenciado con más
claridad que la hipoxia emite señales a través de
HIF que liga la eritropoyesis con la homeostasis
del hierro. (44) Así, se ha demostrado que el
HIF 2 en el riñón activa la producción de EPO
que va a actuar en el eritroblasto produciendo
una hormona, eritroferrona, que en el hígado
inhibe la producción y liberación de hepcidina.
Esta supresión de hepcidina promueve la
activación de HIF-2 en las células del duodeno,
lo que aumenta la producción y actividad
de la proteína transportadora de metales
divalentes-1 (DMT1) que permite el ingreso
del hierro al enterocito y de la ferroportina en
la cara basolateral del enterocito, que permite
la entrada de hierro a la circulación. (45) Este
proceso ocurre en situación de hipoxia aguda o
en situaciones de deciencia de hierro. Por ello,
se estima que el uso de agentes estabilizadores
de HIF o de drogas inhibidoras de HIF o de
su actividad serán de gran importancia para
el tratamiento de la anemia por deciencia
de hierro o de la sobrecarga de hierro,
respectivamente.
Finalmente, debemos destacar la contribución
del peruano Max Gassmann, residente en Suiza
y miembro correspondiente de la Academia
Nacional de Ciencias del Perú, quien preparó
células embrionarias decientes de HIF-1 alfa,
contribuyendo con Gregg Semenza, uno de los
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ganadores del Premio Nóbel 2019, a demostrar
el rol de HIF como principal regulador de la
homeostasis del oxígeno. (46)
Otro importante papel de HIF es su
contribución en aumentar la angiogénesis
en condiciones de hipoxia. (47) Esto ha sido
observado previamente en los nativos de las
grandes alturas como también en condiciones
de presencia tumoral.
El descubrimiento de las HIFs, que ha merecido
el Premio Nobel de este año, destaca también
la importancia que ha tenido y tiene nuestra
escuela de biología y medicina de altura que
ha contribuido de manera importante a la
búsqueda de explicaciones que permitan
entender la intrigante manera por lo cual
los organismos sobreviven y se adaptan en
situaciones de baja disponibilidad de oxígeno.
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CORRESPONDENCIA:
Fecha de recepción: 13-10-2019.
Fecha de aceptación: 20-12-2019.
