1 Departamento de Oncología Médica, Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas.
2 Unidad de Investigación Básica y Traslacional, Oncosalud-AUNA, Lima.
El Tsunami dE la
inmunoTErapia En CánCEr
The Tsunami of Immunotherapy in Cancer
Henry L Gómez
1
y JosepH A. pinto
2
con el potencial de desarrollar una neoplasia.
La vigilancia por el sistema inmunológico es
importante para y proteger al hospedero, así
mantener la homeostasis celular. Sin embargo,
esta teoría era insuciente para poder explicar
mejor el proceso de la carcinogénesis.
(3)
Hace algo más de una década llegó la teoría de
la inmunoedición del cáncer desarrollada por
Robert Schreiber, Lloyd Old y Mark Smyth,
quienes describieron las acciones que realiza
el sistema inmunológico sobre tumores en
desarrollo donde se produce un esculpido
inmune, con acciones tanto positivas como
negativas. Esta teoría esta gracada por las
tres “E”s. La primera fase es la Eliminación
JamEs p. allison y Tasuku HonJo. (FundaCión nobEl)
E
l rol de la inmunoterapia en el
tratamiento del cáncer se inició con el
concepto inmunología con Paul Ehrlich,
medico alemán y Premio Nobel de Medicina en
1908, quien inició los primeros experimentos
de inmunización al preparar un suero para
combatir la difteria. Ehrlich es considerado
uno de los padres de la inmunología.
(1)
Posteriormente, William Coley observó que el
desarrollo de erisipelas en pacientes con cáncer
se relacionaban con la reducción del tamaño
de los tumores y en 1981 trató pacientes con
neoplasias avanzadas sin esperanza de mejoría
con una combinación de toxinas de bacterias.
Existen relatos puntuales de pacientes que
mejoraban temporalmente.
(2)
En la actualidad,
en algunos países está a la venta la toxina
de Coley. Gracias a este hallazgo, Coley es
considerado fundador de la inmunología
oncológica.
En 1957 aparece un nuevo concepto, la
vigilancia inmunológica o inmunovigilancia
tumoral postulado por Frank MacFarlane
Burnet y Lewis Thomas. Ellos propusieron
que los linfocitos actuaban como centinelas al
identicar y eliminar células transformadas
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o inmunovigilancia con destrucción de
potenciales células neoplásicas por parte de la
inmunidad innata y adaptativa. Si la primera
fase falla en eliminar las células neoplásicas,
aparece la segunda etapa que consiste en
una fase de Equilibrio temporal donde existe
inestabilidad genómica y se puede genera
un estado inmunológico no protector que
favorece el desarrollo de tumores. La última
fase es la de Evasión que ocurre cuando las
células tumorales han controlado al sistema
inmunológico, la cual concluye en una
carcinogénesis irremediablemente fatal.
(3)
Los tumores en la fase de Evasión manipulan
la respuesta inmune a través de múltiples
mecanismos, como disminución de la expresión
de MHC (major histocompatibility complex),
crecimiento acelerado de las células tumorales
que no expresan antígenos tumorales,
liberación se citoquinas inmunosupresoras
y la inducción de linfocitos reguladores o
inhibidores de la respuesta. Además, los
macrófagos se transforman en favorecedores
del desarrollo neoplásico.
(3)
En esta fase, dos puntos son muy relevantes la
estimulación negativa de dos puntos de control
(checkpoints): i) la presentación de antígenos
tumorales es inhibida por la presencia del
receptor proteico CTLA-4 (antígeno 4 del
linfocito citotóxico), resultando en la supresión
de la función linfocitaria y ii) el bloqueo de
la proteína PD-1/PL-L1 de los linfocitos
citotóxicos. En ambos casos se trata de una
autorregulación negativa para favorecer el
crecimiento tumoral, presentando desde su
descubrimiento un gran interés terapéutico.
(4)
El reconocimiento de estos dos puntos de
control ha generado el desarrollo de dos clases
de anticuerpos terapéuticos logando el bloqueo
que es capaz de inducir respuestas duraderas
a través de múltiples tipos de cáncer, lo que
ha permitido a la comunidad oncológica
comenzar a visualizar enfoques terapéuticos
potencialmente curativos.
La aprobación de ipilimumab (anti-
CTLA-4) por parte de la FDA (Food and Drug
Administration) en el 2011 para el tratamiento
del melanoma metastásico condicionó un
cambio radical la historia natural de esta
enfermedad, donde era habitual que todos los
pacientes hayan fallecido a los tres años. En
contraste, con este tratamiento se espera que
entre el 20-25% de los pacientes esté vivo y
libre de enfermedad a los 10 años.
Por otra parte, sobre el eje PD-1/PD-L1 se han
desarrollado anticuerpos como nivolumab o
pembrolizumab que han demostrado una gran
actividad antineoplásica en varios tipos de
tumores. Además, la terapia de combinación
con ipilimumab más nivolumab (anti-PD-1)
se aprobó para el tratamiento del melanoma
avanzado con resultados favorables en
comparación con cualquier monoterapia.
El Premio Nobel de Fisiología y Medicina
2018 fue obtenido por dos investigadores en
inmunoterapia y cáncer, que desde 1990 han
trabajado en forma separada. Se trata de James
P. Allison de la Universidad de Texas, MD
Anderson Cancer Center, por la identicación
de CTLA-4 como blanco terapéutico y el
desarrollo de la terapia que cambió la evolución
natural de muchas neoplasias; y, el Dr. Tasuku
Honjo, de la Universidad de Kyoto en Japón,
quien identicó la proteína PD-1 como
freno de la respuesta inmune. (5,6) Ambos
desarrollaron las bases de la inmunología para
poder atacar el cáncer con nuevas drogas,
las que han cambiado el estándar de manejo
de múltiples neoplasias y sus hallazgos son
en parte responsables del enorme tsunami de
investigación y publicaciones que tenemos
actualmente en inmunoterapia del cáncer, con
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cerca de 83 mil artículos indizados en Scopus y
más de 86 mil artículos en PubMed.
Aún no hemos visto todo el potencial de la
inmunoterapia en el cáncer ya que sigue en
evolución; no obstante, las investigaciones de
Allison y Honjo marcaron un parteaguas en el
tratamiento de esta enfermedad.
referenciAs BiBLioGráficAs
1. Bosch F, Rosich L. The contributions of Paul Ehrlich to
pharmacology: a tribute on the occasion of the centenary
of his Nobel Prize. Pharmacology. 2008;82 (3): 171-9.
2. Coley WB. The treatment of malignant tumors by
repeated inoculations of erysipelas: with a report of ten
original cases. Am J Med Sci. 1893;105:487–511.
3. Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The immunobiology of
cancer immunosurveillance and immunoediting.
Immunity. 2004;21(2):137-48.
4. Buchbinder EI, Desai A. CTLA-4 and PD-1 Pathways:
Similarities, Dierences, and Implications of Their
Inhibition. Am J Clin Oncol. 2016;39(1):98-106.
5. Leach DR, Krummel MF, Allison JP. Enhancement
of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science.
1996;271(5256):1734-6.
6. Iwai Y, Ishida M, Tanaka Y, Okazaki T, Honjo T, Minato
N. Involvement of PD-L1 on tumor cells in the escape
from host immune system and tumor immunotherapy
by PD-L1 blockade. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99
(19):12293-12297.
correspondenciA:
